Όταν ο Ιταλικός Στρατός κατέλαβε την Αλβανία, τον Απρίλιο του 1939, υπήρξε ανησυχία στον πληθυσμό της Καστοριάς για την πιθανότητα ιταλικής επίθεσης, ιδιαίτερα μετά την εισβολή της Γερμανίας στην Πολωνία τον Σεπτέμβριο του ίδιου χρόνου.
Το πρωί της Δευτέρας, στις 28 Οκτωβρίου 1940, οι κάτοικοι της πόλης ξύπνησαν από τα αναγνωριστικά ιταλικά αεροπλάνα και τις βροντές που προέρχονταν από τα πυρά του πυροβολικού στα σύνορα. Η πόλη της Καστοριάς έπειτα βομβαρδίστηκε από ιταλικά βομβαρδιστικά και αναφέρθηκαν άμαχοι ανάμεσα στους νεκρούς και αρκετοί τραυματίες. Κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου ήταν σημαντική η συμβολή των κατοίκων της περιοχής στον αγώνα κατά των Ιταλών, Βουλγάρων και Γερμανών κατακτητών.
Η άλλοτε ανθηρή εβραϊκή κοινότητα (κατά την επίσημη οθωμανική επετηρίδα του Βιλαετίου Μοναστηρίου του 1891, ζούσαν στην Καστοριά 5.615 κάτοικοι, από τους οποίους 774 ήταν Εβραίοι) έπαψε να υφίσταται με τη βίαιη μεταφορά, κάτω από απάνθρωπες συνθήκες (24 Μαρτίου 1944), 763 Εβραίων στα στρατόπεδα συγκέντρωσης απ΄ όπου επέστρεψαν μόνον 35.
Ως συνέπεια της ελονοσίας, του υποσιτισμού και της αβιταμίνωσης, παρατηρήθηκε στην περιοχή ραγδαία αύξηση των περιστατικών φυματιώσεως. Ο γιατρός και τότε δήμαρχος της πόλης, Σαράντης Τσεμάνης, ως μάρτυρας κατηγορίας κατά των Ιταλών και Βουλγάρων εγκληματιών πολέμου στη Δυτική Μακεδονία το 1941-44 (πχ Ράβαλι, Άντον Κάλτσεφ) στη Αθήνα το 1946, προκάλεσε αίσθηση στο δικαστήριο, όταν με παλλόμενη φωνή είπε: «… η νεολαία της Δυτικής Μακεδονίας είναι καταδικασμένη εις τον δια φυματιώσεως θάνατον. Έχει κοκκινίσει το χώμα από τας αιμοπτύσεις. Η Καστοριά πρέπει να μεταβληθεί εις ένα απέραντον Σανατόριον, δια να γιάνη τα αγιάτρευτα, που ετσάκισαν, νιάτα της»
